COMO O ESTRESSE METABÓLICO PODE LEVAR A HIPERTROFIA?

Quando o assunto é mecanismos de hipertrofia, geralmente discutimos sobre o processo de mecanotransdução. Ou seja, o estímulo mecânico levando ao aumento da área de seção transversa (hipertrofia). Contudo, alterações metabólicas ocorridas durante e pós treino também podem gerar sinalizações para que ocorra o processo hipertrófico.

Esse artigo abaixo vai discutir um pouco mais sobre esses mecanismos

O exercício de força perturba a integridade do músculo esquelético, causando respostas moleculares e celulares transduzidas mecanoquimicamente em miofibras e células satélites. As vias que foram identificadas como particularmente importantes para o anabolismo muscular incluem o alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), a proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) e várias vias dependentes de cálcio, entre outras.

Demonstrou-se que o estresse mecânico por si só estimula diretamente a mTOR, possivelmente através da ativação da via extracelular regulada quinase/complexo de esclerose tuberosa 2 (ERK/TSC2). Teoriza-se que essas ações são mediadas pela síntese do segundo mensageiro lipídico ácido fosfatídico (PA) pela fosfolipase D. Também há evidências de que o PA pode fosforilar o regulador translacional anabólico quinase p70S6 (p70S6k) independente do mTOR, apresentando outro caminho potencial pelo qual estímulos mecânicos podem influenciar diretamente a síntese de proteínas musculares.

Já o estresse metabólico pode aumentar a síntese proteica por outras vias. Pode manifestar-se como resultado do acúmulo de metabólitos, particularmente lactato, Pi (fosfato inorgânico) e H+. A hipóxia muscular aguda associada ao treinamento de força também pode servir para aumentar ainda mais o acúmulo metabólico e, portanto, estimular adaptações hipertróficas.

O aumento da resposta metabólica associada ao treinamento de intensidade moderada (60–80% de 1 repetição máxima [1RM]) pode ser atribuído, pelo menos em parte, ao aumento da contribuição energética da glicólise, que resulta em fadiga induzida perifericamente, em oposição à fadiga induzida centralmente (ou seja, fadiga relacionada a alterações metabólicas e/ou bioquímicas em oposição a reduções no impulso neural).

Além disso, o fornecimento de oxigênio ao músculo é comprometido em intensidades moderadas devido à compressão persistente do fluxo arterial e venoso durante um período prolongado, resultando em hipóxia aguda. Em combinação, esses fatores causam o rápido acúmulo de metabólitos no músculo, bem como reduzem os níveis de pH intramuscular.

Evidências experimentais mostrando que o estresse metabólico contribui para a resposta hipertrófica podem ser exemplificadas pelos estudos de treinamento Kaatsu, onde o exercício resistido é combinado com a restrição do fluxo sanguíneo. Kaatsu é realizado em baixas intensidades (geralmente <40% 1RM) enquanto se utiliza um manguito de pressão para induzir isquemia muscular. Um grande conjunto de evidências mostra que este tipo de treinamento estimula a sinalização anabólica e a síntese proteica.

Vamos falar agora sobre POSSÍVEIS mecanismos que associam estresse metabólico e hipertrofia.

RECRUTAMENTO DE FIBRAS

O princípio do recrutamento do tamanho determina que à medida que a intensidade do treino aumenta, unidades motoras maiores contendo fibras de contração rápida (FT) são progressivamente recrutadas para sustentar contração muscular.

Contudo, alguns estudos demonstraram reduções nos limiares de recrutamento durante o exercício submáximo sustentado com níveis crescentes de fadiga. Ou seja, pode acontecer em algumas situações de séries mais longas devido à baixa intensidade, um maior recrutamento fibras rápidas em situações de fadiga muscular. Entretanto, ressalta-se que em um exercício de alta intensidade ou progressivo, o “quadro natural” é a redução do recrutamento de fibras rápidas com a progressão da fadiga.

Os mecanismos exatos pelos quais o estresse metabólico aumenta o recrutamento de fibras FT ainda não foram elucidados. Especula-se que os efeitos sejam mediados pelo acúmulo de H+, que inibe a contratilidade muscular e, assim, promove o recrutamento de unidades motoras adicionais de alto limiar. Além disso, alguns pesquisadores propuseram que a hipóxia induz a ativação de fibras FT na tentativa de manter os níveis necessários de geração de força. Outra possibilidade é que a geração de radicais livres, que é aumentada em exercícios metabólicos, provoque um aumento no recrutamento de TF, acelerando o início da fadiga.

ALTERAÇÕES HORMONAIS

Outra teoria popular proposta para explicar os mecanismos hipertróficos associados ao estresse metabólico é que o acúmulo de metabólitos aumenta as concentrações hormonais orientadas para o crescimento, melhorando assim o ambiente anabólico e o subsequente acréscimo de proteínas musculares.

Alguns pesquisadores especularam que essas elevações hormonais agudas ao treinamento são mais críticas para o crescimento e remodelação dos tecidos do que alterações crônicas nas concentrações hormonais de repouso. Picos induzidos metabolicamente no fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)-1, testosterona e hormônio do crescimento (GH), em particular, foram implicados como tendo um efeito positivo na síntese de proteína muscular pós-exercício.

O IGF-1 é o principal regulador fisiológico da massa muscular. Os efeitos anabólicos do IGF-1 parecem ser ampliados em resposta à carga mecânica e os aumentos na proteína IGF-1 demonstraram ser proporcionais aos aumentos na força muscular após o treinamento de resistência. No entanto, pesquisas indicam que um receptor funcional de IGF-1 não é obrigatório para o crescimento muscular compensatório. Três isoformas distintas do IGF-1 foram identificadas: a formas sistêmicas IGF-1Ea e IGF-1Eb, e uma variante, IGF-1Ec. apenas o IGF-1Ec parece ser ativado localmente por sinais mecânicos e, portanto, foi denominado fator de crescimento mecânico (MGF). Pode muito bem acontecer que o principal papel hipertrófico destas isoformas seja estimular a fusão de células satélites com fibras musculares existentes, facilitando assim a doação de mionúcleos e ajudando a manter proporções óptimas de DNA-proteína no tecido muscular.

Como a proporção entre conteúdo nuclear e fibra muscular de um músculo permanece constante durante a hipertrofia, acredita-se que a adição de novos mionúcleos derivada de células satélites seja essencial para a realização de aumentos de longo prazo na massa muscular. Isto é consistente com o conceito de domínio mionuclear, que propõe que o mionúcleo regula a produção de mRNA para um volume sarcoplasmático finito e qualquer aumento no tamanho da fibra deve ser acompanhado por um aumento proporcional nos mionúcleos.

Em contraste, acredita-se que o MGF expresso localmente seja a isoforma principal responsável pelo hipertrofia compensatória. Devido à sua rápida expressão após carga mecânica, acredita-se que o MGF ajude a “dar o pontapé inicial” na resposta hipertrófica pós-exercício e facilite o reparo local do tecido danificado. O MGF realiza sinalização por meio de múltiplas cascatas anabólicas, incluindo ativação da via PI3K-Akt-mTOR, da via MAPK-ERK 1/2 e vias dependentes de cálcio vias, mediando diretamente a síntese de proteínas musculares.

Elevações transitórias na expressão do gene MGF são sinais importantes para adaptações hipertróficas de acordo com a carga mecânica. Além disso, enquanto o IGF-1Ea produzido sistemicamente medeia a fusão de células satélites, acredita-se que o MGF expresso localmente ativa células satélites e medeia sua proliferação e diferenciação. Desta forma, parece haver um sinergismo entre as isoformas locais e sistêmicas para otimizar o conteúdo mionuclear e assim promover ganhos de massa muscular a longo prazo.

Descobriu-se que rotinas de treinamento que geram extenso acúmulo metabólico resultam em elevações significativamente maiores dos níveis circulantes de IGF1 em comparação com protocolos de alta intensidade que causam acúmulo mínimo de metabólitos, embora esses resultados não tenham sido consistentes em todos os testes.

TESTOSTERONA

Os efeitos anabólicos da testosterona no tecido muscular são incontestáveis. Por um lado, a testosterona aumenta a síntese de proteínas musculares e diminui a proteólise. Esses efeitos são induzidos por sua ligação ao receptor androgênico intracelular, que por sua vez se transloca para o núcleo, onde o complexo medeia a transcrição do gene. Além dessas funções anabólicas diretas, a testosterona também tem efeitos hipertróficos indiretos que incluem potencializar a liberação de outros hormônios anabólicos, como GH e IGF-1/MGF, bem como mediar a ativação e proliferação de células satélites.

As tentativas de determinar os efeitos do estresse metabólico sobre a testosterona foram em grande parte inconclusivas. Embora vários estudos tenham descoberto que programas de treinamento de resistência orientados para hipertrofia causam maiores elevações de testosterona pós-exercício em comparação com rotinas que não aumentam substancialmente o estresse metabólico, outros não conseguiram encontrar diferenças significativas.

GH

O GH é uma superfamília de hormônios polipeptídicos que atuam como agentes de repartição para induzir o metabolismo da gordura em direção à mobilização de triglicerídeos, bem como estimular a captação celular e a incorporação de aminoácidos em várias proteínas, incluindo o músculo. Apesar do nome, no entanto, as ações hipertróficas diretas do GH no acúmulo de proteína muscular parecem ser insignificantes, com efeitos aparentemente limitados à síntese de tecido não contrátil (isto é, colágeno). Acredita-se que o GH realiza principalmente o anabolismo muscular potencializando a liberação de IGF-1, embora alguns pesquisadores contestem essa teoria e postulem que os efeitos hipertróficos do GH e do IGF-1 são de fato aditivos. Há evidências de que a administração de GH recombinante aumenta acentuadamente os níveis de mRNA do MGF quando combinada com exercícios resistidos em idosos, mas não em adultos jovens saudáveis. O GH também parece ter um efeito permissivo ou talvez até sinérgico na síntese de proteínas mediada pela testosterona.

O conjunto predominante de pesquisas apoia uma forte correlação entre o estresse metabólico induzido pelo exercício e o aumento da secreção hipofisária de GH. As elevações pós-exercício são presumivelmente mediadas pelo aumento do lactato e/ou acúmulo de H+ no sangue. Uma redução no pH associada ao acúmulo de metabólitos também pode potencializar a liberação de GH por meio da estimulação quimiorreflexa mediada por metaborreceptores intramusculares e aferentes dos grupos III e IV.

Vários investigadores questionaram a hipótese hormonal, com alguns a especular que tais eventos biológicos se destinam a mobilizar reservas de combustível após uma sessão de exercício, em vez de promoverem o anabolismo tecidual. West et al. (2009) descobriram que picos hormonais transitórios não tiveram efeito na síntese de proteína muscular pós-exercício em homens jovens quando comparados com um protocolo onde os níveis hormonais eram baixos. Além disso, a fosforilação do p70S6k foi semelhante entre os grupos, indicando que a sinalização anabólica também não foi afetada pelas elevações hormonais pós-exercício. É importante notar, no entanto, que a síntese proteica medida em resposta a uma sessão aguda de exercício nem sempre se correlaciona com a regulação positiva crônica dos sinais miogênicos causadores.

Considerando as evidências conflitantes, é prematuro tirar conclusões definitivas sobre se a resposta hormonal anabólica pós-exercício associada ao estresse metabólico desempenha ou não um papel na hipertrofia muscular. É concebível que as elevações hormonais agudas possam ter um efeito maior na atividade das células satélites, em vez da taxa de síntese de proteínas pós-exercício, impactando assim as adaptações hipertróficas de longo prazo, em oposição às adaptações hipertróficas de curto prazo. Se assim for, os efeitos anabólicos destes picos hormonais podem ser limitados por diferenças genéticas na disponibilidade de células satélites pré-treinamento e pela capacidade subsequente de expandir o conjunto de células satélites disponíveis.

MIOCINAS LOCAIS

O treinamento físico resulta na síntese de várias citocinas e outros peptídeos no músculo esquelético (também conhecidos como miocinas). Há especulação de que o estresse metabólico pode mediar a hipertrofia muscular, regulando positivamente as miocinas anabólicas e/ou regulando negativamente as miocinas catabólicas. A interleucina (IL) -6 é uma miocina em estágio inicial que supostamente influencia o acréscimo mionuclear mediado por células satélites, e foi postulado que o estresse metabólico induzido pelo exercício pode estimular sua produção. Alguns resultados negativos lançam dúvidas sobre se a IL-6 é de fato um mecanismo pelo qual o stress metabólico induz hipertrofia.

Há algumas evidências que sugerem que o estresse metabólico pode ter um impacto maior na hipertrofia compensatória, reduzindo os fatores catabólicos locais, em oposição ao aumento dos fatores orientados ao crescimento.

A pesquisa sobre potenciais mediadores concentrou-se amplamente na miostatina, um membro da superfamília do fator de crescimento transformador 3 que atua como um regulador negativo do crescimento muscular. Kawada e Ishii (2005) descobriram que os níveis de miostatina diminuíram significativamente no músculo plantar de ratos Wistar após exercício com fluxo sanguíneo restrito em comparação com um grupo de operação simulada. Em contraste, um ensaio em humanos realizado por Drummond et al. (2008) não relataram diferenças na expressão do gene da miostatina entre o treinamento Kaatsu e o exercício de baixa intensidade sem restrição do fluxo sanguíneo 3 horas após o exercício. Curiosamente, Manini et al. (2011) descobriram que, embora Kaatsu não tenha reduzido a miostatina, ele regulou significativamente vários transcritos proteolíticos (FOXO3A, Atrogin-1 e MuRF-1) 8 horas após o exercício em comparação com um grupo controle que realizou treinamento não ocluído de baixa intensidade. Dados os dados díspares, é difícil tirar conclusões firmes sobre se o estresse metabólico influencia a hipertrofia, alterando a produção de miocinas.

ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO (ROS)

As ROS apresentam um mecanismo potencial intrigante pelo qual o estresse metabólico pode mediar a hipertrofia muscular. O termo ROS inclui coletivamente radicais de oxigênio (isto é, radicais superóxido, hidroxila, peroxil e hidroperoxil) e agentes oxidantes não radicais (isto é, peróxido de hidrogênio e ácido hipocloroso).

Sob condições fisiológicas normais, as ERO são geradas principalmente pela cadeia de transporte de elétrons mitocondriais e pela oxidação de gorduras poli-insaturadas, e sua produção é significativamente influenciada pelo estresse ambiental e pelo envelhecimento. Durante o exercício, a contração muscular é uma fonte proeminente de produção aguda de ERO, com a extensão das elevações dependente do tipo e da intensidade do treinamento.

Embora níveis cronicamente elevados de ERO tenham sido implicados como tendo efeitos negativos em vários tecidos musculares e possam até desencadear o início da sarcopenia, de forma aguda eles podem funcionar como moléculas-chave de sinalização celular na resposta ao exercício, potencialmente mediando adaptações anabólicas pós-treino. Foi demonstrado que a produção de ERO promove o crescimento tanto no músculo liso quanto no músculo cardíaco, e teoriza-se que também tenha efeitos hipertróficos semelhantes no músculo esquelético.

As mitocôndrias nas fibras FT têm propriedades únicas que promovem níveis mais elevados de atividade de ROS em comparação com fibras de contração lenta. Dado que o treino com maior stress metabólico envolveria as mitocôndrias em maior grau do que o treino de alta intensidade, parece razoável concluir que tal exercício geraria mais ERO. Além disso, a hipóxia e a subsequente reperfusão aumentam a produção de EROs. Uma vez que o maior tempo sob tensão associado a uma rotina do tipo hipertrofia estaria necessariamente associado a um aumento da resposta isquêmica em comparação com o treino de alta intensidade, é lógico que seriam produzidos níveis mais elevados de ERO. Se estas diferenças na produção de ERO são suficientes para promover uma resposta hipertrófica é desconhecida neste momento e requer mais estudos.

INCHAÇO MUSCULAR

Um dos mecanismos mais novos que podem estar envolvidos na resposta hipertrófica ao estresse metabólico envolve um aumento na hidratação intracelular. Acredita-se que esse fenômeno, conhecido como inchaço celular, sirva como um regulador fisiológico da função celular. Numerosos estudos demonstraram que o inchaço celular mediado pela hidratação resulta num aumento na síntese proteica e numa diminuição da proteólise numa variedade de diferentes tipos de células, que incluem hepatócitos, osteócitos, células mamárias e fibras musculares. No que diz respeito ao músculo, foi teorizado que o estímulo associado ao inchaço celular pode desencadear a proliferação de células satélites e facilitar a sua fusão com miofibras hipertrofiadas, aumentando assim potenciais adaptações hipertróficas a longo prazo.

Foi proposto que o aumento da pressão contra o citoesqueleto e/ou membrana celular é percebido como uma ameaça à integridade celular, o que faz com que a célula inicie uma resposta de sinalização que, em última análise, leva ao reforço de sua ultraestrutura. Há evidências de que a sinalização é realizada através de osmossensores de volume associados à integrina dentro das células. Os sensores, por sua vez, ativam vias de transdução anabólica de proteína-quinase, possivelmente mediadas por efeitos autócrinos de fatores de crescimento. A pesquisa indica que as funções anabólicas são realizadas de forma independente do mTOR e há sugestões de que os módulos MAPK podem ser o principal mediador do anabolismo induzido pelo inchaço.

O inchaço celular é maximizado pelo exercício que depende fortemente da glicólise, com o acúmulo de lactato resultante atuando como um contribuinte primário para alterações osmóticas no músculo esquelético. Foi demonstrado que o acúmulo intramuscular de lactato desencadeia mecanismos reguladores de volume, e esses efeitos podem ser ampliados pelo ambiente ácido associado ao acúmulo de metabólitos induzido pelo exercício. Embora especulativo, a quantidade de inchaço parece ser aumentada pela hiperemia reativa subsequente à compressão dos vasos sanguíneos durante esse treinamento. As fibras FT são particularmente sensíveis a alterações osmóticas, presumivelmente relacionadas a canais de transporte de água de alta concentração chamados aquaporina-4 (AQP4). Foi demonstrado que o AQP4 é fortemente expresso no sarcolema de fibras glicolíticas e oxidativo-glicolíticas FT de mamíferos, facilitando o influxo de fluido para a célula.

É possível que o estresse metabólico possa levar a ganhos hipertróficos a longo prazo, como resultado do aumento dos estoques de glicogênio mediados pelo inchaço celular crônico. Foi demonstrado que o treinamento de resistência crônico e consistente, utilizando uma faixa de repetição que depende da glicólise anaeróbica para obter energia, regula significativamente a capacidade de armazenamento de glicogênio. Dado que o glicogênio atrai três gramas de água para cada grama de glicogênio, um aumento nos estoques de glicogênio pode mediar um equilíbrio proteico muscular favorável ao longo do tempo através do aumento da hidratação celular, aumentando assim os ganhos hipertróficos a longo prazo.

O que não está claro é se o estresse metabólico é aditivo à sinalização derivada mecanicamente ou talvez redundante, desde que um determinado nível de intensidade seja alcançado. Além disso, os mecanismos pelos quais o estresse metabólico influencia a hipertrofia compensatória ainda não foram totalmente explorados. Embora o aumento do recrutamento muscular pareça estar altamente envolvido, é duvidoso que o recrutamento por si só seja responsável pela magnitude total dos ganhos relacionados ao crescimento.

Pelo contrário, a integração combinada de múltiplos fatores locais e sistêmicos provavelmente contribui para o desenvolvimento muscular de uma forma direta e/ou permissiva. Além dos mecanismos discutidos nesta revisão, é possível que outros fatores ainda a serem determinados também possam estar envolvidos e sejam necessárias pesquisas adicionais para explorar o tema em profundidade.

Até o próximo post.

BRUNO TEOBALDO